Gerçek Dünya Kanıtı: Klinik Araştırmalar Laboratuvardan Sahaya Çıkınca Ne Oluyor?

Bir ilaç randomize kontrollü çalışmada (RKÇ) işe yarıyor. Ama o denemeye katılan hastalar 18-65 yaş arası, tek hastalıklı, tedaviye iyi uyum gösteren bireyler. Gerçek dünyada hasta 74 yaşında, diyabeti var, böbrek yetmezliği başlamış, altı farklı ilaç birden kullanıyor. O ilacın bu hastada ne yapacağını RKÇ söylemiyor — söyleyemez, çünkü tasarımı gereği böyle bir hastayı hiç görmedi.

Gerçek dünya kanıtı (real-world evidence, RWE) tam bu boşluğu dolduruyor. Rutin klinik uygulamada üretilen veri —elektronik sağlık kayıtları, sigorta veritabanları, hasta kayıtları— kullanılarak ilaç etkinliği, güvenlilik ve sağlık politikası soruları yanıtlanıyor. Ama bu kanıt türü kendi zayıflıklarını da beraberinde getiriyor.

RKÇ Ne Yapamıyor, RWE Ne Yapıyor?

RKÇ'nin dar dahil etme kriterleri gerçek dünya pratiğinden kopuk bir popülasyon yaratıyor. Bu kriterlerin nedeni basit: karıştırıcı etkiyi kontrol altında tutmak, net bir nedensellik zinciri kurmak. Bu metodolojik güç aynı zamanda en büyük kısıt — sonuçlar gerçek klinik pratiğe genellenemiyor.

RWE'nin veri kaynakları dört ana başlıkta toplanıyor. Elektronik sağlık kayıtları (EHR) tanı, ilaç, laboratuvar ve prosedür bilgisini barındırıyor. İdari ve sigorta veritabanları maliyet ile sağlık hizmeti kullanım verisi sunuyor. Hasta kayıtları uzun vadeli klinik takip sağlıyor. Giyilebilir cihazlar ise klinik ortam dışındaki fizyolojik veriyi yakalıyor.

2026 tarihli bir Japonya raporu, EHR veritabanlarının avantajlarını ve kısıtlarını net biçimde özetliyor: geniş hasta profilini kapsıyor, laboratuvar değerlerine erişim kolay — ama hastalar arasında veri bağlantısı yok, hastane transferlerinde hasta takibi kopuyor, veritabanları arasında standardizasyon eksik. Bu kısıtlar Türkiye için birebir tanıdık.¹

Target Trial Emulation: RWE'nin En Güçlü Metodolojik Aracı

RWE'nin en büyük metodolojik zayıflığı şu: nedensellik kurmak zor, çünkü gözlemsel veri çoğunlukla yalnızca ilişki gösterir, neden-sonuç bağlantısını kanıtlamaz. Bir tedavinin etkinliğini gerçek dünya verisinden ölçmek istendiğinde karıştırıcı etki (confounding) hemen karşımıza çıkıyor — ilaç alan hastalar almayanlara göre başlangıçta zaten farklı olabilir.

Target trial emulation bu sorunu bir çerçeveye oturtuyor. Mantık şu: gerçek dünya verisinden sanal bir RKÇ kurgulamak. Önce hedef deneme tanımlanır — müdahale ne, karşılaştırıcı ne, çıktı ne, takip süresi ne kadar. Sonra propensity score matching ile iki grup başlangıçta benzer hale getirilir. Immortal time bias — müdahale öncesi geçen sürenin çıktıya yanlış atfedilmesi — clone-censor-weight yöntemiyle gideriliyor.

Alzheimer alanından çarpıcı bir örnek: 2026'da yayımlanan bir çalışma, TriNetX EHR ağından her kolda 589 hasta olmak üzere toplam 1178 hasta alarak lecanemab ile asetilkolinesteraz inhibitörlerini target trial emulation çerçevesinde karşılaştırdı. Propensity score matching ve Cox regresyonu kullanıldı. Sonuç: lecanemab demansın davranışsal ve psikolojik belirtileri (BPSD) riskini azalttı (HR 0,52), acil servis başvurularını düşürdü (HR 0,66), ama hastaneye yatış riskini artırdı (HR 1,31). Tek bir RKÇ yerine gerçek dünya pratiğinden bu kadar ayrıntılı bir tablo elde etmek daha önce mümkün değildi.²

Cerrahi bağlamda target trial emulation çok daha doğrudan bir rol üstleniyor. Burr-hole cerrahisi geçiren kronik subdural hematom hastalarında antiplatelet tedavinin erken mi geç mi başlanması gerektiği sorusu, 2016-2024 yılları arasındaki 1552 hastalık idari veritabanı üzerinden yanıtlandı. Clone-censor-weight yöntemiyle immortal time ve zamana bağlı karıştırıcı faktörler kontrol edildi. Erken başlama ile geç başlama arasında 30, 60 ve 90. gün nüks riskleri arasında anlamlı fark çıkmadı. Böyle bir soruyu RKÇ ile yanıtlamak hem etik hem pratik açıdan neredeyse imkânsız — hastayı bilinçli olarak antiplatelet tedaviden mahrum bırakmak gerekirdi.³

FDA ve EMA Artık RWE'yi Kabul Ediyor

2023 ve 2024'te FDA, ilaç onayı ve piyasa sonrası izlemde gerçek dünya verisi kullanımına yönelik sektör rehberleri yayımladı. EMA da gerçek dünya kanıt çerçevesi raporlarını açıkladı. Bu hamle rastlantısal değil: onay süreçlerini hızlandırma, nadir hastalıklarda kanıt üretme ve pazarlama sonrası izlemi güçlendirme baskısı altında RWE sisteme entegre edilmek zorunda kaldı.¹

RWE'nin onay sürecindeki rolünün somut örneği meme kanserinde adjuvan abemaciklib tedavisinden geliyor. 2042 Japon hastanın dahil edildiği retrospektif bir idari veri çalışmasında, iki yıllık takibi tamamlanan 439 hastanın %70,6'sı abemaciklib ve endokrin tedaviyi iki yıl boyunca sürdürdü — monarchE RKÇ'sinin %69'luk tamamlama oranıyla neredeyse örtüşüyor. Bu örtüşme kritik: gerçek dünya verisi gerçek dünya uyumunu yansıtıyor ve RKÇ sonuçlarını doğruluyor.⁴

YZ ve RWE: Güçlü Birliktelik, Büyük Tuzaklar

YZ, RWE'nin en sınırlayıcı sorunlarından birini — büyük ve heterojen veri setlerinin işlenmesi — aşmayı mümkün kılıyor. Eksik verileri istatistiksel tahminle doldurma (imputasyon), ilaç güvenlilik sinyali tespiti, hasta alt gruplarının belirlenmesi, doğal dil işlemeyle serbest metin klinik notlardan bilgi çıkarımı — bunların tümünde makine öğrenmesi modelleri RWE'nin kapasitesini artırıyor.

Ama 2026'da yayımlanan kritik bir derleme bu birlikteliğin riskli tarafını da ortaya koyuyor. İlaç güvenlilik değerlendirmesinde tekrarlayan analitik hata kaynakları şunlar: koşullu olasılıkların yanlış yorumlanması, gruplandırma artefaktları (Simpson's paradox), uygunsuz payda ve karşılaştırıcı seçimi, karıştırıcı etkinin yetersiz kontrolü, çoklu test sorunları.⁵

Türkiye: Büyük Veri, Kapalı Kapılar

SGK'nın elinde Türkiye nüfusunun neredeyse tamamını kapsayan bir sağlık veri hazinesi var. Her reçete, her yatış, her cerrahi, her ICD-10 kodu kayıt altında. Bu veri, doğru erişimle RWE çalışmaları için dünya standartlarında bir kaynak olabilir. Japonya karşılaştırması burada aydınlatıcı: Japon PMDA da EHR verilerini düzenleyici karar almada kullanmak istiyor, ama Türkiye'nin de aşina olduğu sorunlarla karşılaşıyor — standartlaşma eksikliği, kurumlar arası veri paylaşımının kısıtlı olması, retrospektif veri toplamanın ağırlıkta kalması.¹

Türkiye'de araştırmacıların SGK verisine erişimi bugün üç ayrı engele çarpıyor. Yasal engel: KVKK kapsamında sağlık verisi özel nitelikli, erişim izin süreçleri uzun ve belirsiz. Teknik engel: verinin ICD-10 kodlaması tutarsız, kodlama kalitesi kurumdan kuruma farklı, sistemler birbiriyle veri alışverişi yapamıyor (interoperabilite yok). Kurumsal engel: SGK, TÜİK ve Sağlık Bakanlığı ayrı sistemlerde çalışıyor, veri silolarını birleştiren bir mekanizma henüz yok.

Karaciğer transplantasyonu bu tablonun en çarpıcı örneği. ABD'de idari veritabanları kullanılarak primer biliyer kolanjitli hastalarda hepatik dekompansasyon başına ortalama maliyet 63.612 dolar, karaciğer nakli başına 328.336 dolar olarak hesaplandı.⁶ Türkiye'de aynı hesabı yapmak bugün imkânsız çünkü veri erişimi yok. Oysa bu tür maliyet analizleri sağlık politikası kararlarının, organ nakil merkezlerinin finansman modelinin ve sigorta kapsamının şekillendirilmesinde kritik.

Sonuç: Veri Var, Yol Haritası Eksik

RWE, RKÇ'nin yerini almıyor; onu tamamlıyor. RKÇ nedenselliği en güçlü biçimde kanıtlıyor, RWE ise o kanıtın gerçek hasta popülasyonunda nasıl davrandığını gösteriyor. Target trial emulation gibi metodolojik araçlar, gözlemsel veriyle nedensellik iddiasını mümkün olduğunca sağlamlaştırıyor. FDA ve EMA'nın resmi kabulü bu yaklaşımın artık marjinal değil, ana akım haline geldiğini gösteriyor.

Türkiye için tablo net: elde büyük bir veri kaynağı var, ama erişim yok. Bu bir teknoloji sorunu değil, öncelikle bir politika sorunu. SGK verisinin araştırmacılara açılması, standart bir kodlama protokolü, kurumlar arası veri paylaşım mekanizması — bunların hiçbiri imkânsız değil, sadece kararlılık gerektiriyor.