Nadir bir hastalık için faz 2 çalışması planlıyorsunuz. Hedef popülasyon dünya genelinde birkaç bin kişi. Yarısını tedavi koluna, yarısını kontrol koluna ayırmanız gerekiyor. Hastalığın seyri agresifse bu basit bölme işlemi bir soruna dönüşüyor: bir hastayı bilerek etkisiz bir kola yazmak hem işe alım sürecini yavaşlatıyor hem de etik bir gerilim yaratıyor. Bazı çalışmalarda kontrol koluna kimin gireceği sorusu, çalışmanın kendisinden daha zor hale geliyor.
Sentetik Kontrol Grubu Nedir?
Sentetik ya da dış kontrol grubu (external control arm, ECA), çalışmaya özel olarak randomize edilmiş bir kontrol kolu yerine, çalışma dışından toplanan veriyle oluşturulan bir karşılaştırma grubunu tanımlıyor. Bu veri başka bir çalışmanın plasebo kolundan, hastalık kayıt sisteminden ya da elektronik sağlık kayıtlarından gelebiliyor. Yöntem özellikle tek kollu çalışmalarda öne çıkıyor: yeni tedavi tüm hastalara veriliyor, sonuç ise çalışma dışındaki bir referans grupla karşılaştırılıyor.1
Terim genellikle iki farklı yaklaşımı bir arada anlatmak için kullanılıyor, ama ikisi aynı şey değil. Birincisi, kontrol kolunun tamamen çalışma dışı veriyle kurulduğu klasik dış kontrol yaklaşımı. İkincisi, gerçek bir randomize kontrol kolu hâlâ var, ama yapay zeka modelleri bu kolun ihtiyaç duyduğu hasta sayısını azaltmak için kullanılıyor. İkinci yaklaşımda kontrol grubu ortadan kalkmıyor, yalnızca küçülüyor.
Yapay Zeka Nereye Giriyor: Dijital İkiz Kontrol Hastası
2025'te yayımlanan bir yöntem makalesi bu ikinci yaklaşımı somutlaştırıyor. Araştırmacılar, hastalık ilerleme modelleri adı verilen makine öğrenmesi sistemleriyle her hastanın tedavi almadan nasıl bir seyir izleyeceğini tahmin ediyor. Yazarların kendi ifadesiyle bu tahmin, tedavi gören hastanın "tedavisiz dijital ikizini" oluşturuyor. Bu tahmin istatistiksel analize bir düzeltme terimi olarak giriyor ve aynı istatistiksel güce ulaşmak için gereken toplam hasta sayısını azaltıyor.2
Yöntem, hastalık ilerleme modelini büyük bir gözlemsel kohorttan öğreniyor. Örnekte kullanılan kohort, Alzheimer hastalarını yıllar boyunca izleyen ADNI veritabanından alınan 730 hasta ve 4636 vizitten oluşuyor. Bu veriyle eğitilen model, bir klinik çalışmaya giren her hastanın başlangıç verilerine bakarak bir yıl sonraki durumunu tahmin ediyor. Yöntem gerçek bir Alzheimer çalışmasına (Hippocampus Study, donepezil) uygulandığında, ikincil sonlanım noktalarında (bilişsel skorlar ve ventrikül hacmi) örneklem büyüklüğünde azalma sağladı. Birincil sonlanım noktası olan hipokampal atrofide aynı kazanç görülmedi, çünkü model bu ölçütü yeterince doğru tahmin edemedi. Yöntemin başarısı, kullanılan hastalık modelinin tahmin gücüne doğrudan bağlı.2
Bu yaklaşım kontrol kolunu ortadan kaldırmıyor. Hastalar hâlâ randomize ediliyor, hâlâ gerçek bir kontrol kolu var — yapay zeka yalnızca bu kolun gerekli büyüklüğünü küçültüyor ya da aynı hasta sayısıyla istatistiksel gücü artırıyor.
Onkolojiden Başlayan Bir Pratik
Dış kontrol kollarının en yaygın kullanıldığı alan onkoloji. Nedeni açık: nadir mutasyon taşıyan küçük hasta gruplarında hızlandırılmış onay için tek kollu çalışmalar zaten standart hale geldi, çünkü objektif yanıt oranı gibi ölçütlerle hastanın uzun süre izlenmesini beklemeden hızlı sonuç almak mümkün. Tek kollu bir çalışmanın standart tedaviyle karşılaştırma yapabilmesi için de bir referans noktasına ihtiyacı var; bu referansı gerçek dünya verisinden oluşturulan dış kontrol kolu sağlıyor.1
Düzenleyiciler Nasıl Bakıyor?
FDA ve EMA, dış kontrol kollarını belirli koşullarda kabul eden kılavuz belgeleri yayımladı; COVID-19 pandemisi bu kabulü hızlandırdı çünkü geleneksel işe alım süreçleri o dönemde büyük ölçüde aksadı.3 Ama kabul koşulsuz değil.
Platform çalışmalarındaki dış ve eşzamanlı olmayan kontrol kullanımını inceleyen bir sistematik tarama, 43 metodoloji makalesi ve 37 düzenleyici kılavuzu değerlendirdi. Kılavuzların yalnızca 12'si dış kontrol kullanımını nadir hastalıklarla sınırlı biçimde kabul ediyor; geri kalanının çoğu net bir çerçeve sunmuyor. Metodoloji makalelerinin 28'i Bayesyen yaklaşımı tercih ederken, 34'ü eşzamanlı olmayan kontrol verisinin ağırlığını istatistiksel olarak azaltan bir yöntem (meta-analitik ya da propensity score temelli) kullanıyor. Yani alan olgun değil: yöntemler var, ortak bir standart yok.4
Gerçekten İşe Yarıyor mu? Bir Doğrulama Testi
En ikna edici kanıt, dış kontrol kolunun gerçek bir randomize kontrol koluyla doğrudan karşılaştırıldığı çalışmalardan geliyor. Kore'de yürütülen bir çalışma, COVID-19 tedavisi test eden üç ayrı ACTT çalışmasının (ACTT-1, ACTT-2, ACTT-3) elektronik sağlık kayıtlarından oluşturulan bir dış kontrol kolunu, o çalışmaların gerçek randomize kontrol koluyla karşılaştırdı. Propensity score eşleştirmesi sonrası iki grup arasında iyileşme süresinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.5
Bu sonuç, yöntemin körü körüne değil doğrulanarak kullanılabileceğini gösteriyor. Aynı çalışma bir uyarıyı da içeriyor: eşleştirmede en belirleyici değişken hastanın başlangıç klinik durumuydu — eksik ya da tutarsız kaydedilen bir değişken, tüm eşleştirmeyi bozabilir.
Ama Her Zaman Değil
Aynı yöntemin tutmadığı bir örnek de var; bu örnek tam olarak dikkatli olunması gereken yeri gösteriyor. Yaşlı akut miyeloid lösemi hastalarında yürütülen randomize HOVON-103 çalışmasının kontrol kolu, iki ayrı dış kontrol kohortuyla karşılaştırıldı. Bir kohort (HARMONY Alliance) eşleştirme sonrası gerçek kontrol koluyla istatistiksel olarak anlamlı fark göstermedi. Diğer kohort (Hollanda Kanser Kayıt Sistemi) eşleştirme sonrasında bile 2 yıllık sağkalımda %12 daha düşük çıktı. Fark, eksik komorbidite verisi ve kalan karıştırıcı etkiden kaynaklanıyordu.6
Tek bir hastalıkta, tek bir randomize kontrol koluyla yapılan karşılaştırmada iki farklı dış kohorttan biri tuttu, diğeri tutmadı. Dış kontrol kolları tek bir doğrulamayla her yerde güvenilir sayılamıyor. Her yeni kohort, kendi başına doğrulanmayı gerektiriyor.
Türkiye'de Durum
Sentetik kontrol grubu kurmanın ön koşulu, büyük, standardize edilmiş ve bağlantılı bir gerçek dünya veri kaynağıdır. Türkiye'de e-Nabız ve Sağlık Bakanlığı'nın merkezi sağlık bilgi sistemleri nüfusun neredeyse tamamını kapsıyor — ama bu veri ne araştırmacıya açık, ne standart bir formatta, ne de kurumlar arası erişilebilir. Nadir hastalık çalışmalarında Türkiye'deki merkezlerin karşılaştığı sorun tam olarak bu yazının başında tarif edilen sorun: kontrol koluna yetecek hasta bulmak. Bu sorunu çözecek altyapı teorik olarak zaten var, araştırmaya açılmış değil.
TİTCK'nın (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu) dış kontrol kolu kullanımına özgü bir kılavuzu şu an yok; başvurular FDA ya da EMA emsalleri üzerinden değerlendiriliyor. Bu, Türkiye merkezli ya da çok uluslu bir çalışmanın parçası olarak Türk hasta verisinin dış kontrol kolu oluşturmada kullanılabilmesi için hem düzenleyici hem teknik bir hazırlık gerektiriyor.
Sonuç
Sentetik kontrol grupları çoğu ilaç çalışması için randomize kontrollü çalışmanın yerini almıyor, çünkü dahil etme kriterlerini gevşetmek nedensellik iddiasını da zayıflatıyor. Yine de nadir hastalıkta, agresif seyirli hastalıkta ve platform çalışmalarında kontrol koluna giren hasta sayısını azaltan, hatta bazı durumlarda gereksiz kılan somut bir araç haline geliyor. Jeon ve arkadaşlarının gösterdiği gibi bu yöntem doğrulanabilir; Hermans ve arkadaşlarının gösterdiği gibi bu doğrulama tek seferlik ve genellenebilir değil. Her yeni hastalık, her yeni veri kaynağı, kendi testini gerektiriyor.
Nadir hastalıklarda kontrol kolunu oluşturmak zor; istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca ulaşmak için gereken hasta sayısına erişmek bazen imkânsıza yakın. Aynı sorun yalnızca nadir hastalıklarda değil, hasta volümü düşük küçük merkezlerdeki neredeyse tüm çalışmalarda da yaşanıyor. Örneğin meme ya da mide kanseriyle ilgili bir çalışma yapmak istiyorsunuz, ama hasta volümü düşük olduğu için grupları ayırdığınızda elinizde istatistiksel olarak anlamlı sonuç verecek bir veri seti kalmıyor.
Sentetik kontrol grupları burada işe yarayabilir. Ama çalışma tasarımı ve planlaması çok iyi yapılmalı. Sırf az sayıda hastayla çalışma çıkarabilmek için sentetik kontrol grubu kullanmak, bana kalırsa "aşırılık" sayılır.
Bunun yanında Türkiye gerçeklerini de gözden kaçırmamak lazım. Evet, elimizde geniş bir sağlık verisi var; ama bu veri ne standardize edilmiş ne de araştırmaya uygun kapsamlı bir veri seti. Daha önceki yazılarımızda da vurguladığımız gibi, önce gerçek, nitelikli ve erişilebilir bir veri bankasına ihtiyacımız var. Bu banka kurulmadan ve kendi ülke koşullarımıza göre standardize edilmeden sentetik kontrol grubu kullanarak çalışma yapmak, yanılma payını artıran bir handikaba dönüşebilir.
- Sentetik/dış kontrol grubu, çalışmaya özel randomize edilmemiş, gerçek dünya verisinden oluşturulan bir karşılaştırma kolu
- Yapay zeka destekli "dijital ikiz" yöntemleri kontrol kolunu tamamen kaldırmıyor, gereken hasta sayısını azaltıyor
- Onkolojide tek kollu, hızlandırılmış onay çalışmalarında zaten yaygın bir pratik
- FDA ve EMA belirli koşullarda kabul ediyor, ama düzenleyici kılavuzların çoğu net bir çerçeve sunmuyor
- Bir kohortta doğrulanan yöntem başka bir kohortta tutmayabiliyor — her doğrulama kendine özgü
Kaynaklar
- Yap TA, Jacobs I, Baumfeld Andre E, Lee LJ, Beaupre D, Azoulay L. Application of Real-World Data to External Control Groups in Oncology Clinical Trial Drug Development. Front Oncol. 2022;11:695936. doi:10.3389/fonc.2021.695936 PMID: 35070951 Derleme
- Poulet PE, Tran M, Tezenas du Montcel S, Dubois B, Durrleman S, Jedynak B. Prediction-powered inference for clinical trials: application to linear covariate adjustment. BMC Med Res Methodol. 2025;25(1):204. doi:10.1186/s12874-025-02647-6 PMID: 40877781 Metodoloji
- Silva P, Janjan N, Ramos KS, Udeani G, Zhong L, Ory MG, Smith ML. External control arms: COVID-19 reveals the merits of using real world evidence in real-time for clinical and public health investigations. Front Med (Lausanne). 2023;10:1198088. doi:10.3389/fmed.2023.1198088 PMID: 37484840 Derleme
- Bofill Roig M, Burgwinkel C, Garczarek U, Koenig F, Posch M, Nguyen Q, Hees K. On the use of non-concurrent controls in platform trials: a scoping review. Trials. 2023;24(1):408. doi:10.1186/s13063-023-07398-7 PMID: 37322532 Derleme
- Jeon JY, Kim MJ, Im YJ, Kim EY, Kim JS, Kwon KT, Hwang JH, Kim JS, Kim MG. Development of an External Control Arm Using Electronic Health Record-Based Real-World Data to Evaluate the Efficacy of COVID-19 Treatment. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(6):1274-1283. doi:10.1002/cpt.2882 PMID: 36861352
- Hermans SJF, Versluis J, van Werkhoven ED ve ark. Comparability of external and internal control patients for the prospective randomized HOVON-103 trial in older AML patients. Br J Haematol. 2025;208(1):179-188. doi:10.1111/bjh.20185 PMID: 40419286